脆弱なXメッセンジャーリボ核タンパク質1（Fmr1）遺伝子変異を持つマウスの体重増加は視床下部の機能不全と関連している

Scientific Reports volume 13、記事番号: 12666 (2023) この記事を引用

1 オルトメトリック

メトリクスの詳細

脆弱 X メッセンジャー リボ核タンパク質 1 (FMR1) 遺伝子の変異は、知的障害と自閉症の最も一般的な単一遺伝子性原因である脆弱 X 症候群に関連しています。 FMR1 に変異がある人は肥満の発生率が高くなりますが、そのメカニズムはほとんどわかっていません。 現在の研究では、雄の Fmr1 ノックアウト マウス (KO、Fmr1-/y) は、野生型対照と比較した場合、FMR1 変異を持つヒトと同様に、雌の Fmr1-/- ではなく体重の増加を示すことが判明しました。 グループ間で食物や水の摂取量に差は見られませんでした。 ただし、雄の Fmr1-/y は、特に活動期に低い運動活動を示します。 さらに、Fmr1-/y は、大理石埋め込み試験で確認された強迫行動の増加を示すものの、埋め込み食品試験で確認された嗅覚障害を有しています。 嗅覚脳領域は、運動を制御するPOMCニューロンを含む、食物摂取を制御する視床下部領域と通信しているため、Fmr1-/yマウスのPOMCニューロンの神経支配と数を調べました。 POMC ニューロンは Fmrp を発現し、Fmr1-/y の POMC ニューロンはより高い抑制性 GABA 作動性シナプス入力を持っています。 抑制性神経支配の増加と一致して、Fmr1-/y マウスの POMC ニューロンは、cFOS 発現に基づいて低い活性を示します。 注目すべきことに、Fmr1-/y マウスはコントロールよりも、特に吻側弓状核にある POMC ニューロンが少なく、これが運動量の低下と体重の増加に寄与している可能性があります。 これらの結果は、POMC ニューロン機能の調節および Fmr1 関連肥満の病因における Fmr1 の役割を示唆しています。

脆弱 X メッセンジャー リボ核タンパク質 1 (FMR1) 遺伝子の変異は、知的障害の最も一般的な遺伝的形態である脆弱 X 症候群 (FXS) を引き起こします 1,2。 この障害に罹患している人々は、精神障害、自閉症を抱えており、肥満の発生率が高くなります3、4、5、6、7。 突然変異は、不安定な CGG トリヌクレオチド反復の拡大を伴い、過剰メチル化、遺伝子のサイレンシング、およびタンパク質産物 FMRP の喪失につながります。 FMRP は、標的のタンパク質レベルを調節する mRNA 結合タンパク質です 8,9。 FMRP が最も高度に発現している脳では、FMRP はシナプスタンパク質をコードする mRNA に結合し、FXS の認知機能障害に寄与します10、11、12。 FMRP 喪失後の知的障害のメカニズムは明らかになり始めていますが、体重増加のメカニズムは不明です。 皮質および海馬に対する FMRP 喪失の影響は分析されています 13,14 が、変異が視床下部の機能にどのような影響を与えるかについては調査されていません。 ここでは、Fmr1 ノックアウト (Fmr1-/y、KO) マウス モデルを使用して、体重と摂食量の調節における FMRP 損失の影響を調査しました。 ヒトとマウスの遺伝子間のメチル化の違いにより、Fmr1 KO は脆弱 X 症候群の研究に広く使用されているマウスモデルであり、CGG リピート拡張の推定上の模倣モデルよりも優れたモデルと考えられています 15,16。 私たちは、Fmrp欠乏が食物摂取に及ぼす影響、特に摂食、満腹感、エネルギー消費を調節する視床下部ニューロン集団に及ぼす影響を分析しました。

FMR1 変異は、特に小児における肥満の増加と関連しています。 FXS の小児患者の 34% が肥満を経験しているのに対し、影響を受けていない小児では 18% が肥満です3、4、5、6。 特に小児期の肥満は、心血管疾患、メタボリックシンドローム、認知症、脳卒中のリスク増加につながります。 FXS における肥満増加の原因は明らかではありません。 食物摂取とエネルギー消費は視床下部によって調節され、視床下部は概日リズム、体温調節、ストレス反応、生殖機能などの他の恒常性プロセスも制御します。 FMR1 変異を持つ女性は生殖機能の早期停止を経験し、男性は巨大睾丸症を患うため、私たちの以前の研究では、生殖における Fmr1 遺伝子の役割を分析しました。 私たちは、卵胞と生殖を調節する視床下部の GnRH ニューロンの神経支配の増加を実証しました 19。 視床下部は、食物摂取を調節するために末梢からエネルギー貯蔵の利用可能性に関する情報を受け取ります20,21。 代謝合図は主に、視床下部内側基底部の弓状核（ARC）に位置する食欲不振プロオピオメラノコルチン（POMC）ニューロンおよび食欲抑制性ニューロンペプチドY（NPY）/アグーチ関連タンパク質（AgRP）ニューロンによって統合されています22。 飽和状態の AgRP ニューロンは、通常 POMC ニューロンを阻害する GABA の緊張を低下させます 23,24。 この脱抑制は、POMC ニューロンの活性化と POMC ペプチドの合成をもたらします。 POMC はいくつかの神経ペプチドに切断され、最も重要なのはメラノコルチン 4 受容体 (MC4R) に結合することで体重調節に役割を果たすアルファメラノサイト刺激ホルモン (αMSH) になります。 脳内の室傍核（PVN）、視床下部腹内側（VMH）、脳幹などのいくつかの核に位置するこの受容体を介したシグナル伝達は、食物摂取とエネルギー消費のバランスを維持するのに役立ちます25、26、27。 FMR1 遺伝子変異が肥満の増加と関連していることを考えると、エネルギーバランスの調節における FMR1 の役割を調べることが重要です。